Острый лимфобластный лейкоз

Причины острого лимфобластного лейкоза

Основная причина ОЛЛ остается неизвестной, но существуют факторы риска, которые могут быть экологическими или вторичными по отношению к наследственным и/или приобретенным предрасполагающим условиям. Факторами риска окружающей среды являются прошлое облучение ионизирующим излучением, химическими веществами (бензол, гербициды и пестициды) и химиотерапевтическими агентами.

К наследственным предрасполагающим состояниям относятся синдром Дауна, наследственные расстройства, характеризующиеся дефектом процессов репарации ДНК и регуляции клеточного цикла (анемия Фанкони, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия), наследственные расстройства, характеризующиеся изменением передачи сигнала в процессах пролиферация клеток и апоптоз (синдром Костмана, синдром Швахмана–Даймонда, анемия Даймонда–Блекфена и нейрофиброматоз типа I) и синдром Ли-Фраумени.

Существуют также приобретенные предрасполагающие состояния, такие как апластическая анемия, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и миелодиспластический синдром.

Почему дети заболевают ОЛЛ?

Никто точно не знает, почему дети заболевают острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Известно, что ребёнок заболевает, когда ещё не созревшая клетка‎–предшественник лимфоцит‎ов начинает злокачественно изменяться. С этих повреждений начинается генетическая мутация клетки. Но чаще всего остаётся непонятным, почему произошли генетические изменения, и почему одни дети с такими изменениями заболели, а другие — нет.

Известно, что у детей и подростков с определённым врождённым или приобретённым иммунодефицитом , или если у них есть определённые хромосомные‎ отклонения (например, синдром Дауна‎ или анемия Фанкони‎), есть высокая предрасположенность заболеть одной из форм лимфобластного лейкоза. Также определённое влияние на то, что начинается лейкоз, могут оказывать радиация‎ и рентгеновское излучение‎, некоторые химические вещества и медикаменты, а также определённые вирус‎ы. Но не у каждого ребёнка можно точно понять, что именно послужило причиной болезни.

Литература

  • Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: a meta-analysis. JAMA Oncol 3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580
  • Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet385(9967) :517–528, 2015.
  • Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 376(9):836–847, 2017.
  • Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375(8):740–753, 2016.
  • Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 378(5):439–448, 2018.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Лейкоз у детей:

Педиатр

Гематолог

Детский онкогематолог

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Лейкоза у детей, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Прогноз жизни

До появления лечения большинство больных с острым лимфолейкозом умирали в течение нескольких месяцев с момента постановки диагноза. Теперь ОЛЛ удается излечить примерно у 80% детей и у 30–40% взрослых. У большинства больных первый курс химиотерапии позволяет взять заболевание под контроль (полная ремиссия). Лучшие прогнозы на излечение имеются у детей в возрасте 3-9 лет. Прогнозы для детей первого года жизни и пожилых больных менее благоприятны. Количество лейкоцитов на момент установления диагноза, наличие или отсутствие распространения лейкоза в головной мозг и хромосомные аномалии в лейкозных клетках также влияют на результат лечения.

Симптомы Острого лимфобластного лейкоза:

Различают два типа течения острого лимфобластного лейкоза: В-линейный и Т-линейный, в зависимости от типа клеток — лимфоидных предшественников.

Все лейкоциты в организме человека делятся на 2 типа — гранулоцитарные и агранулоцитарные (зернистые и незернистые), эти две группы, в свою очередь, подразделяются на эозинофилы, базофилы, нейтрофилы (гранулоцитарные), и лимфоциты (В- и Т-типа) и моноциты (агранулоцитарные). В процессе созревания и развития (дифференцировки) все клетки проходят несколько этапов, первым из которых является бластный этап (лимфобласты). Из-за поражения костного мозга опухолью, лимфоциты не успевают достаточно развиться для того, чтобы полноценно исполнять свои защитные функции. По большей части, при остром лимфобластном лейкозе поражаются В-лимфоциты (примерно в 85% случаев), отвечающие за образование антител в организме.

Клинические признаки острого лимфобластного лейкоза

  • Синдром интоксикации — слабость, лихорадка, недомогание, потеря веса. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).
  • Гиперпластический синдром — увеличение всех групп периферических лимфоузлов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к их увеличению, что может проявляться болями в животе. Могут появиться боль и ломота в костях из-за лейкемической инфильтрации надкостницы и суставной капсулы и опухолевого увеличения объема костного мозга. При этом на рентгенограммах можно обнаружить характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов.
  • Анемический синдром — бледность, слабость, тахикардия, кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.
  • Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.
  • У мальчиков может обнаруживаться инициальное увеличение яичек ( 5-30% случаев первичного ОЛЛ). Это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.
  • Дыхательные нарушения, связанные с увеличение лимфоузлов средостения, которые могут привести к дыхательной недостаточности. Этот признак характерен для Т-линейного ОЛЛ.
  • Могут появиться кровоизлияния в сетчатку глаза, отек зрительного нерва. При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.
  • Из-за сильно сниженного иммунитета любое повреждение кожи является очагом инфекции, могут появиться паронихии, панариции, инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.

Достаточно редкими осложнениями могут являться поражения почек в результате инфильтрации (клинические проявления могут и отсутствовать) и выпотной перикардит из-за нарушения лимфооттока между эндокардом и эпикардом.

Побочный банк при all-in

allin

Пример. Первый игрок с дро-комбинацией ставит в банк все своим фишки, предположим 1 000. Второй имеет слабую руку, но думает, что противник блефует и так же идет ва-банк с 2 000. Третий также ставить все свои фишки, сумма которых равна 2 000. В такой ситуации, первый игрок не может рассчитывать на получение всех денег оппонентов. Они уравнивают его all–in, а на остаток формируют побочный банк. В случае проигрыша, они получат по равной части из него.

Таким образом в формировании побочного банка участвуют только те покеристы, у которых стеки больше чем у тех, кто сделал all–in. Следовательно, при выставлении всех своих денег, они получают гарантию в том, что не смогут проиграть все сразу и в случае неудачи получат свою часть из побочного банка.

Ключевое правило любой раздачи: игрок делающий all–in не может претендовать на сумму большую, чем размер его собственного стека.

Диагностика хронического лимфолейкоза

  • Общий анализ крови
  • Миелограмма
  • Биохимический анализ крови
  • Анализ на наличие клеточных маркеров (иммунофенотипирование)
Анализ Цель исследования Интерпретация результатов
Общий анализ крови Выявление повышенного количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови Повышение абсолютного числа лимфоцитов в крови более 5×109/л указывает на вероятность наличия хронического лимфолейкоза. Иногда присутствуют лимфобласты и пролимфоциты. При систематическом проведении общего анализа крови можно отметить медленно нарастающий лимфоцитоз, который вытесняет другие клетки лейкоцитарной формулы (70-80-90%),а на более поздних стадиях – и другие клетки крови (анемия, тромбоцитопения). Характерным признаком являются полуразрушенные ядра лимфоцитов, называемые тени Гумнрехта.
Миелограмма Выявление замещения клеток красного костного мозга лимфопролиферативной тканью В начале заболевания содержание лимфоцитов в костно-мозговомпунктате относительно небольшое (около 50%). С развитием болезни это число увеличивается до 98%. Может также выявляться умеренныймиелофиброз.
Биохимический анализ крови Выявление отклонений в работе иммунитета, а также других органов и систем На начальных стадиях отклонений в биохимическом анализе крови не отмечается. Позднее проявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия. При инфильтрации печени могут быть выявлены отклонения в печёночных пробах.
Иммунофенотипирование Выявление специфических клеточных маркеров хроническоголимфолейкоза На поверхности «атипичных» лимфоцитов при иммунологическом исследовании обнаруживаются антигены CD5 (Т-клеточный маркер), CD19 и CD23 (В-клеточные маркеры). Иногда обнаруживается пониженное количество  В-клеточных маркеров CD20 и CD79b. Также отмечается слабая экспрессия иммуноглобулинов IgM и IgG на поверхности клеток.
Стадии ХЛЛ по Rai Стадии ХЛЛ по Binet
  • 0 – абсолютный лимфоцитоз в периферической крови или в костном мозге более 5×109/л, сохраняющийся в течение 4 недель; отсутствие других симптомов; низкая категория риска; выживаемость более 10 лет
  • I – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет
  • II – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся увеличением селезёнки или печени, возможно также наличие увеличенных лимфатических узлов; промежуточная категория риска; выживаемость в среднем 7 лет
  • III – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся снижением гемоглобина в общем анализе крови менее 100г/л, возможно также увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года
  • IV – абсолютный лимфоцитоз, дополняющийся тромбоцитопенией менее 100×109/л, возможно также наличие анемии, увеличение лимфатических узлов, печени, селезёнки; высокая категория риска; выживаемость в среднем 1,5 года
  • А – уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×109/л; менее трёх зон поражения; выживаемость более 10 лет
  • В — уровень гемоглобина более 100 г/л, уровень тромбоцитов более 100×109/л; более трёх зон поражения; выживаемость в среднем 7 лет
  • С — уровень гемоглобина менее 100 г/л, уровень тромбоцитов менее 100×109/л; любое количество зон поражения; выживаемость в среднем 1,5 года.

  *зоны поражения – голова, шея, подмышечные и паховые области, селезёнка, печень.

Как проявляется лейкоз

При лейкемии нарушается процесс формирования клеток крови. Нормальные лейкоцитарные клетки заменяются на патологически измененные, которые не могут выполнять свои функции. Больные клетки дольше живут по сравнению со здоровыми, но при этом не созревают до конца и бесконтрольно делятся, увеличивая свою популяцию. При лейкозе вытесняются нормальные лейкоциты, отмечается уменьшение количества тромбоцитов и эритроцитов. Из-за этого работа системы кроветворения нарушается. 

Лейкемия поражает костный мозг, лимфоузлы, селезенку, печень, вызывает негативные изменения со стороны нервной системы. У пациентов с гемобластозами развивается анемия, появляется склонность к кровотечениям, снижается иммунитет из-за дефицита здоровых белых клеток крови. Для таких людей повышенную опасность представляют любые инфекционные заболевания. Из-за низкой сопротивляемости организма болезнь может приводить к серьезным осложнениям, включая летальный исход.  

Клетки опухоли из костного мозга начинают распространяться по всему организму, вызывая нарушения в работе органов и тканей. В первую очередь страдают лимфоузлы, которые увеличиваются в размере. При попадании в печень и селезенку раковые клетки вызывают их гиперплазию — увеличение в размере. При проникновении лейкозных клеток в мозговые оболочки наблюдается различные нарушения в работе ЦНС. Пациент жалуется на головную боль, у него может возникнуть рвота, паралич зрительного и лицевого нерва. У людей зрелого возраста нередко возникает одышка и нарушения в работе сердца. 

Поддерживающая терапия

Поддерживающее лечение при острых лейкозах сходно и может включать:

  • Переливание крови
  • Антимикробные препараты
  • Гидратацию и ощелачивание мочи
  • Психологическую поддержку

Трансфузии эритроцитов, а иногда тромбоцитов выполняются по показаниям больным с кровотечениями или анемией. Профилактическое переливание тромбоцитарной массы проводится при условии, если уровень тромбоцитов снижается до < 10000/мкл. При анемии (уровень гемоглобина < 7 или 8 г/дл) применяется трансфузия эритроцитарной массы. Трансфузия гранулоцитов обычно не используется.

Для профилактики и лечения часто необходимо использование антибиотиков в связи с тем, что у больных развивается иммуносупрессия, что может приводить к быстрому развитию инфекций без проявления обычной клинической картины. После проведения необходимых обследований и посева культур пациентам с лихорадкой и уровнем нейтрофилов < 500/мкл следует начинать лечение антибактериальными препаратами широкого спектра действия, воздействующими и на грамположительные и на грамотрицательные микроорганизмы (например, цефтазидим, пиперациллин и тазобактам, меропенем). Все чаще приходится сталкиваться с грибковыми инфекциями, особенно пневмониями; эти инфекции представляют собой проблему для диагностики, поэтому для обнаружения грибковой пневмонии необходимо раннее выполнение КТ органов грудной клетки (т. е. в течение 72 часов с момента появления нейтропенической лихорадки, в зависимости от степени уверенности в диагнозе). При неэффективности антибактериальной терапии в течение 72 часов необходимо назначение эмпирического противогрибкового лечения. Возникает выраженное лекарственное взаимодействие между винкристином, который обычно используется во всех схемах лечения ОЛЛ и противогрибковыми азолами. У больных с рефрактерным пневмонитом необходимо учитывать возможность развития инфицирования Pneumocystis jirovecii или вирусной инфекции, для чего необходимо выполнить бронхоскопию и бронхоальвеолярный лаваж и назначить соответствующее лечение. Позаконазол, противогрибковый препарат 2-го поколения, показан для первичной профилактики пациентам > 13 лет, которые из-за иммуносупрессии имеют высокий риск развития инвазивных инфекций, вызванных Aspergillus и Candida (например, реципиенты гематопоэтических стволовых клеток с реакцией «трансплантат против хозяина»). Для пациентов с лекарственной иммуносупрессией (например, при продолжительном применении кортикостероидов при лечении ОЛЛ) для профилактики P. jirovecii пневмонии назначаются триметоприм/сульфаметоксазол (TMP/SMX), дапсон, атовахон или пентамидин. Профилактика с применением препарата ацикловира или валацикловира, как правило, рекомендуется для всех пациентов.

Гидратация, ощелачивание мочи бикарбонатом натрия IV, использование аллопуринола или расбуриказы могут предотвратить, а также лечить развитие гиперурикемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и гиперкалиемии (т. е. синдром лизиса опухоли), которые вызваны быстрым лизисом опухолевых клеток при проведении начальной терапии при ОЛЛ. Гиперурикемия минимизируется при помощи назначения до начала химиотерапии аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) или расбуриказы — в РФ не зарегистрирована (рекомбинантной уратоксидазы), которые уменьшают трансформацию ксантина в мочевую кислоту.

Психологическая поддержка может помочь больным и их семьям преодолеть шок от болезни и трудности лечения этого потенциально опасного для жизни заболевания.

Пациенты с ОЛЛ, плохо переносящие лечение

Около трети пациентов с острым лимфобластным лейкозом составляют пожилые люди (> 65). У пожилых пациентов с ОЛЛ чаще всего встречаются предшественники B-клеток, также они имеют более высокий риск нарушения и более сложные цитогенетические комплексы, включая положительую филадельфийскую хромосому (Ph+) или транслокацию t(v;11q23), а также нарушение при перестроенном гене недифференциированного лейкоза MLL (KMT2A).

Некоторые, однако не все, пожилые пациенты могут переносить стандартную индукционную терапию. Последующие схемы лечения (профилактика нарушений ЦНС, консолидация или интенсификация после ремиссии, а также поддерживающая терапия) зависят от сопутствующих заболеваний и состояния пациента. Например, пациенты пожилого возраста с несколькими сопутствующими заболеваниями, а также со слабыми показателями состояния здоровья могут проходить щадящую индукционную терапию без режима консолидации или поддерживающего лечения. У пожилых пациентов с Ph+ ОЛЛ применение ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, дазатиниба) в комплексе с кортикостероидами, назначаемых либо с низкой интенсивностью, либо без химиотерапии, приводило к 95–100% частоте полной ремиссии с 45–50%-ной безрецидивной выживаемостью в течение 2 лет и около 70%-ной двухлетней общей выживаемостью. Для пожилых пациентов с ОЛЛ при первой полной ремиссии вариантом является немиелоабляционная или алогенная мини- трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Целевые иммунотерапевтические препараты, доступные для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ все чаще используются для лечения пожилых пациентов с ОЛЛ в клинических испытаниях или клинической практике.

Пожилые пациенты с ОЛЛ, вероятно, переносят применение аспарагиназы хуже, чем молодые пациенты.

Причины развития хронического лимфолейкоза

К возможным этиологическим факторам развития хронического лимфолейкоза относят:

  • хромосомные мутации
  • наследственная предрасположенность
  • вирусные инфекции

По мнению ряда ученых, длительная стимуляция иммунной системы человека (например, при частых инфекциях) может приводить к генетическим поломкам и опухолевому перерождению лимфоцитов, образованию клона лейкемических клеток и возникновению ХЛЛ.

Прямой причинной связи между воздействием канцерогенов, ионизирующего излучения и возникновением ХЛЛ не установлено.

Механизм развития хронического лимфолейкоза заключается в преобразовании лимфоцитов в опухолевые клетки и их размножении, что приводит к угнетению нормального кроветворения, развитию анемии и тромбоцитопении.

Прогноз при хроническомлимфолейкозе

  • Полная ремиссия – характеризуется отсутствием симптомов интоксикации, нормальными размерами лимфатических узлов, селезёнки и печени, содержанием гемоглобина более 100г/л, нейтрофилов более 1,5×109/л, тромбоцитов более 100×109/л. Также обязательными условиями полной ремиссии являются нормальная миелограмма (количество лимфоидной ткани в биоптате не превышает 30%), длительность достигнутого состояния не менее двух месяцев.
  • Частичная ремиссия – это состояние длительностью не менее двух месяцев, при котором количество лимфоцитов в общем анализе крови удаётся снизить на 50%, размеры селезёнки и лимфатических узлов также должны быть уменьшены в два раза. Показатели гемоглобина, нейтрофилов и тромбоцитов должны соответствовать таковым при полной ремиссии или увеличиться на 50% по сравнению с анализом крови до начала лечения.
  • Прогрессирование болезни – устанавливается при отсутствии улучшения после лечения, ухудшении общего состояния больного, увеличением тяжести симптомов, а также проявлением новых симптомов, переходом болезни в более агрессивную форму.
  • Стабильное течение заболевания – состояние, при котором не наблюдается ни признаков улучшения, ни признаков ухудшения состояния больного.

Профилактика Острого лимфобластарного лейкоза:

Профилактика

Дозу 24 Гр на голову дают на 3 недели по 1,5 Гр за сеанс с двух латеральных полей.

Одну из двух инъекций метотрексата, вводимого 2 раза в неделю в спинномозговой канал, во время облучения головы целесообразно производить в субботу, так как в этот день, как правило, не бывает лучевой терапии, другую — в один из первых дней недели

после сеанса облучения головы; в день эндолюмбального введения метотрексата больной остается в стационаре.

В период профилактики нейролейкемии с помощью как облучения, так и введения метотрексата и цитозара, больные получают внутрь 6-меркаптопурин ежедневно в дозе 25 мг/м2 и циклофосфамид в дозе 100 мг/м2 1 раз в неделю.

После окончания профилактики нейролейкемии делают пункцию костного мозга, и если признаков рецидива нет, то начинают поддерживающую терапию.

Вторым методом профилактики нейролейкемии является эндолюмбальное введение метотрексата и цитозара. Препараты вводят с интервалом 3-4 дня, при плохой переносимости 1 раз в неделю.

Оба метода профилактики нейролейкемии надежны и позволяют отказаться от поддерживающих интралюмбальных введений метотрексата.

Непрерывное поддерживающее лечение в период улучшения острых лимфобластного и недифференцируемого лейкозов детей проводится амбулаторно, в течение 5 лет до полного улучшения. Начинают лечение сразу после достижения полного улучшения или после курсов, закрепляющих достигнутое улучшение.

Дети получают непрерывное лечение тремя препаратами по следующей схеме: 6-меркаптопурин внутрь ежедневно; метотрексат внутрь на 6-й день недели; циклофосфамид внутрь на 7-й день недели, в эти дни 6-меркаптопурин не отменяют.

Для «группы риска» в период непрерывного поддерживающего лечения тремя препаратами каждые 1,5-2 месяца проводится курс СО АР. Во время данного курса в течение недели после него поддерживающее лечение тремя препаратами отменяется, а затем в течение недели проводится половинными дозами. После этого поддерживающее лечение проводится полными дозами.

Условия проведения непрерывного лечения:

1)      анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов 1 раз в неделю;

2)      при снижении уровня лейкоцитов до 1 Ч 103 — 2 Ч 103 (1000-2000) в 1 мкл врач снижает дозу цитостатических препаратов вдвое, при последующем его повышении более 2,5 Ч 103 (2500) в 1 мкл восстанавливают прежнюю дозу;

3)      лечение прерывают на любом этапе при падении уровня лейкоцитов в крови ниже 1000 в 1 мкл, при значительном повышении температуры, стоматите, диарее;

4)      пункцию костного мозга в первый год улучшения производят 1 раз в месяц; на 2-5-м году улучшения — 1 раз в 3 месяца.

Лечение острого лимфобластного лейкоза усиливается, когда речь идет о процессе Т-клеточной природы. По программе американских педиатров-онкологов для устранения проявлений болезни при Т-лимфобластном остром лейкозе начинают с внутривенного введения циклофосфана по 1200 мг/м2 в 1-й день лечения или между 2-м и 5-м днем (при уровне лейкоцитов более 5 Ч 104 (50 000) в 1 мкл и значительной органомегалии, требующих предварительного назначения аллопуринола из-за высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке и опасности развития мочекислого диатеза). С 3-4-го дня (или в 1-й день, если введение циклофосфана отсрочено) еженедельно (1 раз в неделю) по этой программе, как и по программе Aur, вводится винкристин в течение 4 недели, а также

применяют преднизолон и рубомицин в дозах и в сроки, соответствующие схеме 2 лечения острого лимфобластного лейкоза.

При достижении ремиссии проводится курс ее консолидации, включающий 5-дневное непрерывное введение цитозара по 100 мг/(м2/сут.), прием тиогуанина (или 6-меркаптопурина) по 50 мг/м2 каждые 12 ч в течение 5 дней введения цитозара. Проводят 3 курса лечения цитозаром и тиогуанином (6-меркаптопурин) с интервалом между курсами 14 дней.

Затем в течение 7-14 дней внутривенно капельно вводят L-acnapaгиназу по 200-300 ЕД/кг. В случае высокого уровня лейкоцитов и большой массы опухолевых лимфатических узлов спленомегалии или гепатомегалии терапию нужно проводить, назначая больному большое количество жидкости, щелочное питье, наряду с аллопуринолом для профилактики мочекислого диатеза.

Если при Т-клеточном остром лейкозе в средостении определяются увеличенные лимфатические узлы, плохо сокращающиеся от химиотерапии, то рекомендуется локальное облучение этой области в дозе 30 Гр; локальное облучение целесообразно и при значительном увеличении лимфатических узлов любой другой области.

Лечение в период улучшения при Т-клеточном лейкозе должно быть усилено: наряду с непрерывной терапией 6-меркаптопурином, метотрексатом, циклофосфаном.

Причины возникновения острой лимфобластной лейкемии у взрослых

Как уже было сказано ранее, ОЛЛ у взрослых пациентов в большинстве случаев развивается на фоне возникновения и лечения других онкологических заболеваний. Его развитие провоцируют, в частности, препараты-цитостатики, входящие в протоколы всех видов химиотерапии, а также лучевая терапия.

Кроме того, причинами старта острого лейкоза лимфобластного типа может выступать наследственный фактор – образование так называемого злокачественного клона, представляющего собой группу клеток с неконтролируемым процессом размножения. Высока вероятность того, что клон образуется еще во внутриутробном периоде. Для того, чтобы такие клетки начали активно делиться, необходимо влияние внешних факторов, в частности:

  • ионизирующее (радиоактивное) излучение;
  • избыточное воздействие ультрафиолета;
  • длительный систематический контакт с различными токсическими веществами, промышленными и пищевыми канцерогенами, пестицидами и гербицидами;
  • наличие генетических заболеваний. Чаще, чем здоровые взрослые, острым лимфобластным лейкозом болеют пациенты с синдромами Дауна, Швахмана, Вискотта-Олдриджа, Клайнфельтера, а также анемией Фанкони, целиакией, нейрофиброматозом.

В некоторых медицинских источниках частоту возникновения ОЛЛ у взрослых связывают с курением и вирусными заболеваниями. Однако убедительной доказательной базы по этим гипотезам на сегодняшний день не существует.

Патогенез (что происходит?) во время Лейкоза у детей:

У нормальной кроветворной клетки снижается резистентность и повышается чувствительность к действию различных канцерогенов и коканцерогенов. Далее клетка мутирует. Кроветворная клетка превращается в опухолевую. Далее следует опухолевая прогрессия. Причем сначала длительный период происходит безграничная моноклональная пролиферация — так называемая доброкачественная прогрессия.

Следующий этап патогенеза – повторная мутация опухолевых клеток, которые приводят к появлению субклонов-поликлонов. Как итог – происходит злокачественная опухолевая прогрессия. Для всех лейкозных клеток, как было доказано исследователями, характерны выраженные расстройства их структуры, метаболизма, гистохимических особенностей и функций.

Продолжительность существования бластных клеток удлиняется, а функциональная активность (фагоцитарная, двигательная, ферментативная, регуляторная) снижается.

Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ

Лейкозные клетки могут повторно появиться в костном мозге, ЦНС, яичках и в других органах. Наиболее опасен костномозговой рецидив. Хотя новый курс химиотерапии приводит к второй ремиссии у большинства детей и около трети взрослых, последующие ремиссии, как правило, недолгие. При химиотерапии лишь небольшая часть больных с ранним костномозговым рецидивом достигает длительной безрецидивной вторичной ремиссии или излечения.

Новые подходы к иммунотерапии показывают впечатляющие результаты при рецидивирующем/рефрактерном ОЛЛ. Антитела, такие как блинатумомаб, которые приносят Т клетки к лейкозным бластам, показывают эффективность при рецидивирующем ОЛЛ. Химерный антигенный рецептор Т-клеток (CAR-T), созданный и полученный от Т-клеток пациента, успешно вызывает ремиссию у пациента с рецидивом ОЛЛ, хотя и обладает существенной токсичностью (2).

Доступные сеансы иммунотерапии для рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ включают

  • Блинатумомаб
  • Инотузумаб озогамицин
  • Тисагенлеклейсел

Блинатумомаб, биоспецифический CD19-направленный активатор CD3 T-клеток, продлевает общую выживаемость у детей и взрослых с рецидивирующим или рефрактерным пре-B-клеточным ОЛЛ, будь то Ph+ или Ph-. Опасные для жизни токсические эффекты могут включать синдром высвобождения цитокинов и симптомы токсического поражения нервной системы (например, судороги, энцефалопатию с нарушением сознания и нарушением речи, координации и/или равновесия). Может потребоваться прерывание или прекращение использования блинатумомаба с применением высокой дозы дексаметазона или без него. Наиболее распространенными неврологическими симптомами после применения блинатумомаба являются головная боль и тремор (3).

Инотузумаб озогамицин, CD22-направленное, нагруженное лекарством антитело с калихеамицином, также доступен для применения у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным про-B-клеточным ОЛЛ. Одно из исследований показало, что частота ремиссии значительно выше после 1–2 циклов терапии инотузумаба озогамицином в сравнении со стандартной химиотерапией (4). Инотузумаб может вызывать гепатотоксичность, в том числе смертельные и угрожающие жизни веноокклюзионные заболевания, и его применение связано с более высокой смертностью после трансплантации, не зависящей от рецидива заболевания.

Тисагенлеклейсел, препарат CD19-направленной генетически модифицированной аутологичной Т-клеточной иммунотерапии, доступен для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с ОЛЛ из В-клеточных предшественников в невосприимчивой форме, либо со вторым или с последующим рецидивами. Может возникнуть синдром высвобождения цитокинов, а также представляющая опасность для жизни или со смертельным исходом неврологическая токсичность (5).

Другие лекарства, которые на данный момент доступны, но для которых при этом клинически значимые результаты не были убедительно показаны, включают:

  • Липосомный винкристин (алкалоид барвинка): для взрослых с Ph-негативным ОЛЛ, по крайней мере, во время 2-го рецидива или прогрессирования, несмотря на ≥ 2 курса противолейкозной терапии
  • Клофарабин (аналог пуринового нуклеозида): для пациентов в возрасте от 1 до 21 года с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ после ≥ 2 предыдущих схем
  • Аналог пролекарственного препарата с использованием арабинозида гуанозида препарат неларабин (пуриновый нуклеозид): для Т-клеток ОЛЛ, которые не дают ответа, или рецидив которых произошел после ≥ 2 предыдущих схем лечения.

Трансплантация стволовых клеток при наличии HLA-идентичных сиблингов после индукционной химиотерапии или иммунотерапии дает самую большую вероятность достижения долгосрочной ремиссии или излечения. Иногда используются клетки от других родственных доноров или от совместимых с реципиентом доноров, несовместимых с реципиентом доноров. Трансплантация редко используется для пациентов > 65 лет, потому что вероятность успешного исхода очень мала, а побочные эффекты, скорее всего, будут смертельными.

При рецидивах с поражением ЦНС применяется интратекальное введение метотрексата (с или без цитарабина или кортикостероидов) дважды в неделю до исчезновения всех симптомов. Роль продолжительного применения интратекальных препаратов и облучения ЦНС остается неясной.

Рецидив в яичках может клинически проявляться безболезненным плотным увеличением тестикул или может быть выявлен при биопсии. При клинических признаках одностороннего поражения необходимо проведение биопсии непораженного яичка. Лечение включает лучевую терапию пораженного яичка и системную реиндукцию.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Adblock
detector